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Molecular Cell | 杜立林执行室发现选择性自噬新机制

楬橥时间:2020/08/06
2020年7月30日,北京生命科学研究所/清华大学生物医学交叉研究院杜立林执行室正正在《Molecular Cell》正正在线发表题为“A UPR-induced soluble ER-phagy receptor acts with VAPs to confer ER stress resistance”的研究论文。正正在该研究中,作家正正在裂殖酵母Schizosaccharomyces pombe中新发现了一个自噬受体并将其定名为Epr1。Epr1对于内质网胁迫诱发的内质网自噬(ER stress-induced ER-phagy)是必需的。它通过煽动内质网自噬帮帮细胞抵抗内质网胁迫。

自噬是把细胞质中的物质运送到溶酶体中降解的历程。近年来的研究发现,与传统认识折柳,自噬对被运输的货物(cargo)可以有高度的选择性。自噬的选择性通过自噬受体实现。自噬受体特异地识别货物并将货物与拼装自噬体(autophagosome)的自噬相干蛋白Atg8联系起来。内质网自噬(ER-phagy)是将内质网作为货物运送到溶酶体中的选择性自噬途径。情况和生理因素导致的内质网腔内未折叠蛋白的储存会制成内质网胁迫。内质网胁迫正正在种种生物中普遍会诱发内质网自噬,可是这一现象背后的分子机制、生理途理和调控因子仍知之甚少。

正正在该研究中,作家通过寻觅与Atg8互作的蛋白发现了Epr1,并从Epr1有内质网定位这个线索出发,发现它正正在内质网胁迫诱发的内质网自噬中起自噬受体的作用。Epr1的不泛泛之处正正在于,之前报途的特异参与内质网自噬的自噬受体都是嵌入内质网膜的膜蛋白,可是Epr1是一个可溶性蛋白。作家通过寻觅与Epr1互作的蛋白发现,Epr1与两个属于VAP家族的内质网上的跨膜蛋白相互作用,从而定位于内质网。体外的生化执行显现,Epr1能同时结合Atg8和VAP蛋白。进一步的遗传分解证明,Epr1正正在内质网自噬中的浸要功能是正正在Atg8和VAP蛋白之间起桥连作用,从而将Atg8与内质网膜联系起来。

作家还发现,VAP蛋白正正在内质网自噬中的作用不仅是与Epr1一起建立Atg8与内质网膜的联系,而且还通过维持内质网与细胞质膜的接触煽动内质网自噬。另外,作家发现,未折叠蛋白反应(unfolded protein response,UPR)信号通路的关键因子Ire1通过上调Epr1的蛋白水平煽动内质网自噬。

综上,该研究揭示了内质网自噬历程中实现选择性的一种新分子机制,发现了内质网与细胞质膜的接触正正在内质网自噬中的作用,建立了未折叠蛋白反应与内质网自噬之间的功能联系。这些发现深化和拓展了对内质网自噬的理解。

杜立林执行室的博士后赵丹和博士生邹晨曦是论文的配合第一作家。论文的其他作家还包括杜立林执行室的刘晓曼、于中秋、杜同阳和索芳,何万中执行室的姜招弟和何万中博士,以及董梦秋执行室的董梦秋博士。杜立林博士为论文的通讯作家。该研究由科技部和北京市牵制部资帮,正正在北京生命科学研究所完成。


论文链接:
https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(20)30510-4

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