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Nature Plants:何新建执行室发现植物DNA甲基化动态调控的新机制

楬橥时间:2020/07/20

2020 年7月13日,北京生命科学研究所/清华大学生物医学交叉研究院何新建执行室正正在Nature Plants杂志正正在线发表了题为“DREAM complex suppresses DNA methylation maintenance genes and precludes DNA hypermethylation”的研究论文。该研究发现了一种抑制基因组DNA过度甲基化的分子机制,并证明该机制参与DNA甲基化的动态调控。

DNA的胞嘧啶碱基上的甲基化修饰是很众真核生物中保守的表观遗传标志,正正在介导转座子的沉寂、维持基因组稳定以及调控基因表达方面具有浸要作用。植物中DNA甲基化的建立依赖RNA介导DNA甲基化通路, DRM2是该通路中起浸要作用的DNA甲基转移酶。DNA甲基化建立之后,DNA甲基化的维持机制伴随DNA复制发生,负责正正在细胞星散和茁壮发育历程中维持DNA甲基化的稳定水平。正正在哺乳动物中,维持性的DNA甲基转移酶DNMT1以及半甲基化DNA的结合蛋白UHRF1是负责DNA甲基化维持的核心组分。拟南芥中的MET1与VIM是哺乳动物中DNMT1和UHRF1的同源蛋白,负责CG位点上DNA甲基化的维持。 拟南芥中有一个植物特异存正正在的DNA甲基转移酶CMT3,它可以与Su(var)3-9型组蛋白甲基转移酶(KYP / SUVH4,SUVH5和SUVH6)协同作用,负责CHG位点上DNA甲基化的维持。植物中存正正在一个依赖碱基切除修复的DNA主动去甲基化通路,其中的5-甲基胞嘧啶糖基/裂解酶ROS1,DME,DML2,DML3和DML3负责正正在特定的组织或特异生物学历程中负责染色质上特定位置DNA甲基化的主动去除。已有的研究表明,RNA介导DNA甲基化通路以及DNA主动去甲基化通路对植物一些浸要生物学历程中DNA甲基化的动态调控具有浸要作用。然而,目前对其它DNA甲基化动态调控的分子机制知之甚少。

本研究诈欺反向遗传筛选寻觅影响DNA甲基化的突变体,发现一个与动物中tesmin / TSO1雷同的转录抑制因子TCX5,随后的执行证明TCX5及其同源蛋白TCX6以功能冗余的格事务署发挥作用(图1a-c)。进一步研究发现,TCX5/6可以直接结合到DNA甲基化维持基因(包括MET1CMT3DDM1KYPVIMs)的启动子区域,负责抑制这些基因的表达(图1d)。正正在tcx5/6双突变体中,这些DNA甲基化维持基因的表达水平明显增加,从而导致CG和CHG位点上的DNA甲基化正正在全基因组水平上明显升高(图1d)。这些结果表明,TCX5/6通过控制DNA甲基化维持基因的表达影响全基因组DNA甲基化水平。

图1. 转录抑制子TCX5和同源基因TCX6 调控DNA甲基化维持基因。(a, b)YJ编制中荧光素酶报告基因的表达水平。(c)YJ编制中35S-LUC启动子上甲基化水平。(d)甲基化维持基因显现正正在TCX5-Flag ChIP-seq 和 RNA-seq上的信号。
风趣的是,该研究比拟了细胞星散停滞的成熟叶片和细胞快速星散的茎尖分生组织之间的DNA甲基化折柳,并揭示了TCX5/6正正在这两种组织DNA甲基化折柳调控中所起的作用。比拟于野生型的茎尖分生组织,野生型的成熟叶片中审定到了大量CG和CHG位点DNA甲基化降低的区域(图2a-e)。然而,正正在tcx5/6双突变体中,成熟叶片中该区域DNA甲基化水平大幅度升高,而茎尖分生组织中该区域DNA甲基化水平升高幅度较小,这导致了突变体中成熟叶片的DNA甲基化达到与茎尖分生组织相当的水平(图2a-e)。这表明TCX5/6负责了成熟叶片和茎尖分生组织之间DNA甲基化的折柳调控。



图2.  TCX5/6正正在成熟叶片和茎尖分生组织中DNA甲基化折柳。(a)WT和tcx5/6的成熟叶片(ML)和茎尖分生组织(SAM)中甲基化水公途正在第三条染色体上的分布。(b)正正在成熟叶片和茎尖分生组织中tcx5/6相对于WT折柳甲基化区域数目。(c)韦恩图显现tcx5/6介导的CG或CHG 高甲基化折柳区域正正在茎尖分生组织和成熟叶片中的浸叠。(d)tcx5/6介导的CG和CHG 高甲基化折柳区域正正在茎尖分生组织 相对于成熟叶片中的比例。(e)tcx5/6和WT的茎尖分生组织与成熟叶片 CG和CHG  高甲基化折柳区域的 DNA甲基化水平。
该研究进一步审定到了包含TCX5/6的众亚基复合体,该复合体正正在其它真核生物是保守的,被称为DREAM。已有研究表明,该复合体负责抑制DNA复制及细胞星散相干基因的表达,是细胞维持星散静止状态所必需。讨论到DNA甲基化的维持伴随DNA复制发生,该研究证明了DREAM复合体协同控制DNA甲基化维持基因以及DNA复制相干基因的表达。这种协同作用一方面使折柳细胞星散状态的组织之间DNA甲基化保持相对稳定,另一方面也对折柳组织之间的DNA甲基化折柳调控起到浸要作用。该研究表明,除了通过RNA介导DNA甲基化通路介导DNA甲基化建立以及通过DNA主动去甲基化通路介导DNA甲基化去除,DREAM复合体通过控制DNA甲基化维持基因的表达对植物浸要生物学历程中的DNA甲基化动态变化起到了至关浸要的作用。鉴于DREAM复合体保守性,其对DNA甲基化的调控作用可能代表了真核生物中的保守机制。
我所何新建执行室的博士宁永强和刘娜为该论文的配合第一作家。何新建博士为本文通讯作家。该研究得到了科技部、国家自然科学基金委、北京市牵制部及深圳市牵制部的资帮。

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